首次证明人脑细胞在体外也有智力：可在培养皿中打游戏

作者：CNMO手机中国

发布时间：2022-10-14 06:50

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【CNMO新闻】众所周知，人类的大脑是非常复杂的生物系统，它非常神秘，又和每个人的生活息息相关。据了解，人脑拥有上千亿个神经细胞（神经元）；神经元之间有复杂的神经纤维连接，通过百万亿个连接点（突触）形成神经网络和主导各种脑功能的神经环路，产生了情绪、语言、记忆和意识。可以说人脑很可能是整个生物世界中最复杂的器官，长期以来一直是科学家们着迷的对象。近日，CNMO了解到，一研究团队首次证明：人脑细胞在体外也有智力。

据悉，这是一个由来自澳大利亚、加拿大和英国的科学家组成的研究团队，他们将人类和小鼠的神经元连接到一台计算机上，让这些神经元在一个盘子中学会了玩游戏。这些科学家们首次证明，一个培养皿中的80万个脑细胞可以执行目标导向的任务，即使是在培养皿中的脑细胞，也可以表现出固有的智力，随着时间的推移改变它们的行为。

在实验中，科学家将小鼠和人类神经元连接到一台电脑上，让这些神经元玩一款简单熟悉的电子游戏。而结果显示，神经元可以以目标为导向的方式实时适应不断变化的环境。

业内表示这项研究在疾病建模、药物发现以及扩展当前对大脑如何工作、智力如何产生的理解方面具有重要作用。另外，相关研究成果已发表在近期的《神经元》杂志上。

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首次证明人脑细胞在体外也有智力

作者：余光23

发布时间：2022-10-13 20:02

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从蠕虫到苍蝇，再到人类，神经元是广义智能的起始点。那么，能否以某种方式与神经元互动，以利用这种固有的智能？近日，一个由来自澳大利亚、加南大和英国的科学家组成的研究团队将人类和小鼠的神经元连接到一台计算机上，让这些神经元在一个盘子中学会了玩游戏。这也是首次证明，大脑神经元即使在体外也表现出固有的智力。相关研究成果已发表在近期的《神经元》杂志上人干细胞培养的大脑类器官是模拟人类发育和疾病的一个很有潜力的

平台。然而，体外生长的类器官缺少在真实有机体中存在的各种连接，这会限制类器官的成熟，让它们无法与其他控制行为的神经环路整合。近日，《自然》的重磅研究终于解决了这一难题，研究将类脑器官移植到了大鼠正在发育的大脑中，结果他们发现类脑器官可以正常发育和成熟，并与大脑的神经回路部分地整合到一起，真正成为大脑的一部分。此外，有研究团队将人类和小鼠的神经元连接到一台计算机上，让这些神经元在一个盘子中学会了玩游戏。

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黑客帝国成真？科学家证明人脑细胞在体外也有智力

作者：网罗环宇

发布时间：2022-10-13 20:04

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根据最新一期《神经元》杂志发表的研究成果，据中科院官网消息，该团队首次证明，培养皿中的80万个脑细胞可以执行目标导向的任务，即使在培养皿中，细胞也可以表现出内在的智能，随着时间的推移改变它们的行为。

该论文的第一作者是澳大利亚墨尔本皮质实验室的首席科学官 Brett Kagan。他说，从蠕虫到苍蝇再到人类，神经元是广义智能的起点，那么问题来了，我们能否以某种方式与神经元互动，以利用这种与生俱来的智能？

在实验中，研究团队分别从小鼠胚胎和人体干细胞中提取脑细胞，并在可刺激的地方进行培养。结果，人类和老鼠的神经元学会了在盘子里玩电子游戏“乒乓”。

该团队解释说，这种学习背后的理论植根于自由能原理。简而言之，大脑通过改变其世界观或行为来适应其环境，以更好地适应周围的世界。

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证明人脑细胞在体外也有感知，「盘中之脑」论文正式登Cell子刊

作者：量子位

发布时间：2022-10-15 12:30

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詹士 发自 凹非寺

这有一个放在盘中的「大脑」，它以为自己是游戏角色，其活着的意义就是完成游戏任务。

有「黑客帝国」内味儿了？？？

现实中，这个盘中大脑有人做出来了，命名就是DishBrain，它长这样：

造出该大脑的是个澳大利亚的科研团队。他们将80万个活体细胞放在培养皿中，将它们通过电极，连接到经典乒乓球游戏Pong中，让其沉浸其中，提升技艺——

实验显示，该「大脑」5分钟内就学会了打游戏，而该速度比AI快了17倍。

目前该研究论文已被Neuron正式发表。

实际上，该研究内容已于2021年12月在预印本论文平台bioRxiv对外公开，一度引发不小关注——

此番登上Neuron，意味着该项研究成果正式被认可并发表，BBC、卫报、yahoo、Nature等更多媒体与平台也跟进报道。

一起看看正式版的论文说了些什么。

制造「盘中之脑」

科学家从小鼠及人身上提取干细胞，在电极阵列刺激诱导下以特定方法分别诱导分化，在体外重建生物神经元网络（BNN）。他们将该套系统命名为盘中大脑（DishBrain）。

在培养过程中，科学家发现第15.5天，小鼠胚胎干细胞已初步分化，人类干细胞已分化出活跃的单层异质皮层神经元，具备一定成熟的功能性。在此后，皮层细胞还会形成密集的互联网络。

研究者还观察了细胞活性，体外培养14天后，培养的皮层细胞爆发出强大活性，且表现出自发放电的生理活动。

然后，研究人员将培养后的DishBrain通过电极与游戏电子系统连接，形成一套带反馈系统的实验环境。

该环境是一个低延迟实时系统，让「大脑」可即时收到游戏反馈做出判断。研究团队依靠一套供应商的交互软件，让「大脑」可感知非侵入式电刺激。

至于输出控制，DishBrain通过对8个电极输入电信号，实现对游戏Pong里击球板的控制，不同区域信号代表不同操作，掌控击球板上下移动。

一旦球没被打中，系统就会传给DishBrain一段长达4秒，5赫兹，150mv电压的不可预知刺激，然后游戏重启。如果成功弹回小球，系统会返回一个100赫兹10毫秒的可预知刺激。

结果显示，无论人类干细胞培养的「大脑」（HCC），还是小鼠干细胞分化成的系统（MCC），其一开始0到5秒内反应时长和最长击球时长都与对照组差异不大——

但在6秒到20秒区间内，两个实验样本表现明显超过了对照组，有更好表现，此外首次发球（ACE）没接到的比率也有所降低，而对照组几乎没有变化：

最后在文章结论部分，研究团队称，他们证明了体外环境下，皮层神经元具备感知及自组织的行为能力，更进一步，这对将生物计算硬件发展起到推动作用，此外，该成果可能还会应用于阿兹海默症等疾病治疗。

此外在其他媒体采访中，他们披露，后续将试着将盘中大脑放入乙醇环境中，看看「喝醉」后，它们表现如何。

为什么「大脑」会基于反馈做改变？

值得补充的是，不少人都在好奇，此项研究中什么因素促使盘中的「大脑」愿意响应反馈，不断调整输出？

此前也有热心读者提出提问：

实际上，上述问题的原理，基于自由能假设(free energy principle)。

该理论来自认知科学，大意可理解为：自组织系统力求最大限度减少自由能变化，就是减少预测和感知之间的差距。

用提出者Karl Friston自己的说法，即：人活着，就是为了不断缩小“个人期望”和“感官感受”之间的差距。

Karl Friston及其追随者们认为，正是此种动力使得大脑会不断做期望、与外界给到感知对比、调整期望，也构成了此次「盘中大脑」的理论基础。有意思的是，该理论诞生还受Hinton启发。

在这回「盘中大脑」研究中，他们对自由能假设(free energy principle)也做了相关验证。

研究者先取消了系统给「大脑」的一切刺激，仅在失败时重新开启，即Silent模式。进而，他们又将「重新开启」也取消，「大脑」没接住，小球依然按原位置继续回弹——

结果显示，在有直接负面反馈情况下「大脑」们有明显提升和学习调整动作，另外两种情况，学习效果大大下降，尤其连重启动作也取消后，「大脑」几乎毫无进步：

由于该成果极具话题性，发布后，在近期也引来不少评论和质疑。

有人称其诡异而有趣。

也有人指出该项实验涉及生物体意识，在伦理道德方面有危险：

还有学者认为，该研究团队声称他们培养的「大脑」具备感知能力，但实际上，生物感知与情绪意识相关，此类说法未免有些不严谨。

团队介绍

最后了解下研究者们。

一作Brett J. Kagan，来自墨尔本的Cortical实验室，二作Andy C. Kitchen，来自同一机构。

该研究背后还有神经科学家Karl Friston参与，就是前文提及的自由能假设(free energy principle)提出者。

Karl Friston为伦敦大学学院教授，也是脑成像领域的权威科学家，他在2016年被Semantic Scholar评为最具影响力的10 位神经科学家名单中的第一名。

想进一步了解「盘中大脑」的读者，点击下面链接，可了解更多：

参考链接：[1]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627322008066[2]https://www.cnet.com/science/live-brain-cells-in-dish-quickly-learn-to-play-pong/[3]https://www.crunchbase.com/organization/cortical-labs/signals_and_news

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缸中之脑？科学家发现人脑细胞在体外也有智慧！

作者：笼子里的平田君

发布时间：2022-10-15 19:53

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导读：大脑可以说是人体最重要的器官，种种迹象表明，人类的意识和智慧都源自于大脑，而这正是人类区别与其它地球生物最重要的标志。但一项最新的研究表明，人类的脑细胞居然在体外也表现出了智慧，难道大脑是独立的？

澳大利亚墨尔本皮层实验室首席科学官布雷特·卡根和他的科研团队团队首次证明，一个培养皿中的80万个脑细胞可以执行目标导向的任务，即使是在培养皿中的脑细胞，也可以表现出固有的智力，随着时间的推移改变它们的行为。这项研究成果发表在最新一期的《神经元》杂志上。

大脑真的能脱离人类存在吗

一直以来，人们都习惯于大脑和人体的相互协调。尽管地球上有许多生物都具备大脑，但人类从来都不认为这些生物的大脑和人类的大脑是同一种东西，因为我们的大脑具备了相当程度的智慧。

而且，人类的身体作为大脑的载体，绝大部分人都主观认为当人体死亡的时候，大脑也会随之死亡！但卡根和他的科研团队则否定了这一点。

卡跟表示，从蠕虫到苍蝇再到人类，神经元是广义智能的起点。所以智慧的本质与神经元是否来自人类其实并没有绝对的关系，事实上，研究小组从小白鼠胚胎和人类干细胞中分别提取了脑细胞，并将它们培养在既可以接受刺激，结果人类和小鼠的神经元在一个碟子里学会了玩电子游戏Pong。

大脑神经元

这是一个让人非常震惊的结果，人类的脑细胞居然可以和小白鼠的脑细胞进行交流沟通，并表现出了相当程度的固有智能，这在之前是无法想象的，这说明人类的大脑并不具备特殊性，甚至所有地球生物的大脑都具备类似的功能。

卡跟及其科研团队认为，这种学习背后的理论植根于自由能原理。简单来讲，即大脑通过改变世界观或行为来适应环境，以更好地适应周围的世界。

人类的大脑

很明显，这个研究对于人类理解脑细胞的运行机制和人类的智力如何产生方面有着十分重要的意义。但这个研究结果同样让人想起了一个玄之又玄的说法，缸中之脑！

既然大脑能够脱离人体而表现出相当程度的智慧，并且还会根据自身的世界观或行为来适应周围的环境，那如果单独将人类的大脑分离出来放在一个缸中，那这个大脑是否能够意识到自己的处境呢？

缸中之脑

这是一个没有问题的答案！

一直以来，人们始终无法解决一个认知上的障碍，那就是我们的世界是否是真实的！

所有我们的能够感受到的信息都是大脑反馈给我们的神经信号，而这些神经信号是可以通过人为手段来实现的。换句话说，我们没有办法通过任何自己所确定的东西来判断世界的真实性，因为所谓的确定东西也只是一组信息而已。

大脑神经信号

所以，如果人类的大脑真的能够脱离人类自身而表现出同等的智慧，那对于我们而言其实并不是一个好消息，因为世界的真实性将会更加扑朔迷离！

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体外神经元首次展示大脑部分工作过程

作者：今日都市报

发布时间：2022-10-13 10:58

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培养皿里的人脑细胞学会“打乒乓”

体外神经元首次展示大脑部分工作过程

科技日报北京10月12日电 （实习记者张佳欣）据最新一期《神经元》杂志，人类和小鼠的神经元在一个碟子里学会了玩电子游戏Pong。研究团队首次证明，一个培养皿中的80万个脑细胞可以执行目标导向的任务，即使是在培养皿中的脑细胞，也可以表现出固有的智力，随着时间的推移改变它们的行为。这项研究在疾病建模、药物发现以及扩展当前对大脑如何工作、智力如何产生的理解方面具有重要作用。

“从蠕虫到苍蝇再到人类，神经元是广义智能的起点。”论文第一作者、澳大利亚墨尔本皮层实验室首席科学官布雷特·卡根说，“所以问题是，我们能否以某种方式与神经元互动，以利用这种固有的智能？”

实验中，研究小组从小鼠胚胎和人类干细胞中分别提取了脑细胞，并将它们培养在既可以接受刺激，又可以读取它们的活动的微电极阵列上。

首先，研究人员将这些神经元连接到一台电脑上，这样神经元就会收到关于游戏中的球拍是否正在击球的反馈。然后，他们使用电子探头监测神经元的活动和对这种反馈的反应。

神经元移动球拍和击球的次数越多，电子探头记录的“尖峰”就越强。当神经元失误时，他们的游戏方式会被皮层实验室开发的软件程序“批评”。这表明神经元可以实时地以目标导向的方式活动，以适应不断变化的环境。

“对细胞施加了不可预测的刺激，系统作为一个整体会重组其活动，以更好地玩游戏，并将随机反应降至最低。”卡根说。

这种学习背后的理论植根于自由能原理。简而言之，即大脑通过改变世界观或行为来适应环境，以更好地适应周围的世界。

研究人员表示，这种教导细胞培养物执行表现出智商的任务的新能力，开启了未来新的可能性，将对技术、健康和社会产生深远影响。在研究新药或基因疗法在动态环境中的反应时，这些发现还提高了创建动物试验替代方案的可能性。

【总编辑圈点】

一个系统，比如大脑，为了减少外界对其冲击的意外程度，需要怎么做？一个有影响力且有争议的认知论认为，它会努力最小化其信念以及与真实世界之间的差距。譬如说，大脑会首先对外部世界进行建模，形成其对外部世界的信念，再源源不断地获取有关外部世界的信息。本文中的实验，就源于这样一个自由能原理。在哲学和神经学领域，该理论中比较夸张的部分经常会引发重大争论，不过，无论对其证实或证伪，都是科学探索充满乐趣的过程。

（责任编辑：欧云海）

来源：中国经济网

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人脑细胞长成鼠脑半球的1/3，能感受胡须触觉：大脑移植登Nature

作者：机器之心Pro

发布时间：2022-10-13 18:03

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机器之心报道

编辑：泽南、小舟

斯坦福脑洞大开的研究让人细思极恐——不过科学家说了，现在老鼠还是老鼠的样子。

这是生物工程的一项惊人壮举：科学家们成功将人类神经元簇移植到了新生老鼠的大脑中，人类的那部分不仅继续生长，还成为了老鼠感受机制的一部分。

本周三，来自斯坦福大学的一项研究引来了媒体的争相报道。

长期以来，我们对人类大脑运作机制的理解一直受到观察人类神经元发育、连接和相互作用的实际和伦理困难的阻碍。在最新一期《自然》杂志上发表的研究中，由 Sergiu Paca 教授领导的斯坦福大学神经科学家报告说，人们已经找到了一种研究人类神经元的新方法——将人类大脑样组织移植到只有几天大的大鼠体内。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

据介绍，该研究耗时七年完成。研究人员表明，人类神经元和其他脑细胞可以生长并整合进大鼠的大脑中，成为处理感觉和控制行为方面的功能性神经回路的一部分。

「人类细胞茁壮成长，与老鼠的大脑融合在一起。它们长出血管来提供营养并带走废物。它们长出了轴突，这是一种微妙的通信电缆。它们还长出了多节的刺。」

使用这种技术，科学家们或许能为多种神经发育障碍创造新的活体模型，在某些自闭症谱系障碍研究中实现突破。这些模型对于神经科学实验室研究与当前的动物模型一样实用，但能更好地模拟人类疾病，因为它们由功能性神经回路中的真实人类细胞组成。研究人员表示，最直接的应用将涉及对自闭症、癫痫、精神分裂症和智力障碍等疾病的研究。

它也可能是现代神经科学工具，如脑机接口研究的理想目标，以往这些工具因为侵入性太强而很难在真实的人类大脑中使用。

「新方法是该领域向前迈出的一步，提供了一种了解神经元功能障碍的新方法，」英国剑桥 MRC 分子生物学实验室的神经科学家 Madeline Lancaster 表示。

这项工作还标志着神经类器官的使用开启了令人兴奋的新篇章。大约 15 年前，生物学家发现人类干细胞可以自我组织并长成小球体，其中包含不同类型的细胞，类似于脑组织。这些类器官打开了我们了解脑细胞活动的新窗口，但这种方式有其局限性。虽然培养皿中的神经元可以相互连接并进行电信号传递，但它们不能形成真正的神经元回路，也不能在其自然位置——大脑中获得健康神经元的充分生长，出现计算能力。

多年前，一些研究小组的开创性工作证明，人类大脑类器官可以植入成年大鼠的大脑并存活下来。但这项新研究首次表明，新生大鼠的年轻大脑可以接受人类神经元并使其成熟，同时还能将它们整合到驱动大鼠行为的机制当中。

斯坦福大学神经科学家 Sergiu Pasca 领导了这项研究。

Paca 指出，鉴于人鼠两个物种的神经系统发育的方式和时间存在巨大差异，「这有一千个理由行不通」。然而它确实成功了，人类细胞找到了建立重要联系所需的线索。

「这是一项非常必要和优雅的研究，它可以引导该领域朝着正确的方向寻找方法，来提高人脑类器官的生理相关性，模拟人脑发育的后期阶段，」南加州大学神经科学家 Giorgia Quadrato 表示。

了解神经元中出现问题的原因，及导致脑部疾病的细胞和分子过程一直是 Paca 进行这项研究的动机。因为许多精神和神经系统疾病在发展过程中根植于大脑——即使症状可能要到数年后才会出现——观察神经元如何发育也许是填补我们理解空白的最佳方式。因此，Paca 从 13 年前开始在培养皿中研究神经元之后，决定将人脑类器官移植到新生大鼠体内。

在该研究中，Paca 和他在斯坦福大学的同事 Felicity Gore、Kevin Kelley 和 Omer Revah 等人将人类大脑的皮层组织植入了幼年大鼠的躯体感觉皮质区域，这使得人类神经元有机会从处理传入感觉信息的关键区域接收远程连接。然后研究人员期待这种类器官是否会与老鼠正在发育的其他大脑部分一同生长。

该区域负责处理来自全身的触觉、疼痛和其他信号。在大鼠中，该区域对来自胡须的信号特别敏感。

闪光表示钙在移植的类器官中通过人类神经元的流动。神经元自主响应了来自宿主——大鼠大脑的信号。

「我们发现，如果我们在早期阶段植入类器官…… 它会在四五个月的时间内长到比最初大 9 倍，」Paca 表示。它转化成为了一个类似人类的脑组织区域，覆盖了老鼠大脑半球的三分之一，神经元数量达到约 300 万。

但是，即使人类神经元在它们被手术植入的皮层区域中保持集中，研究人员也通过实验证明它们成为了深入大鼠大脑的神经回路的活跃部分。大多数移植的人类神经元开始对老鼠胡须的触觉做出反应：当一股空气吹向胡须时，人类神经元变得更加活跃。

更令人惊讶的是，神经信号的流动也可能朝另一个方向运行并影响行为。当人类神经元被蓝光刺激（通过一种称为光遗传学的技术）时，它会触发大鼠的条件行为，使它们通过更频繁地舔水瓶来寻求奖励。

「这意味着我们实际上已经将人体细胞整合到了（鼠脑的）神经元回路当中，」Paca 说道。「它不会改变神经元…… 只是人类细胞现在是其中的一部分。」

移植的细胞在新环境中并不能完美地模拟人类脑组织。例如，它们并没有将自己组织成与人类皮层相同的多层结构。另一方面，它们也没有跟随周围大鼠神经元的引导，形成大鼠躯体感觉皮层特征的桶状柱。但是单个移植的神经元确实保留了许多正常的人类电学和结构特性。

从外形上看，这些细胞成功地与大鼠大脑的血管系统连接起来，使血管能够渗透到组织中以输送氧气和激素。「 缺乏血液供应被认为是在培养皿中生长的人类神经元通常无法完全成熟的主要原因，同时可能还缺乏发育需要的神经信号输入，」Paca 介绍道。

他的团队将移植到大鼠大脑的人类神经元与生活在培养皿中的神经元进行了比较，发现移植的神经元大了六倍，并且大小和电活动曲线都更接近于人类脑组织的神经元。

神经元大小与复杂性对比图：在实验室培养皿中的类器官内生长的人类神经元（左上）仅达到移植到大鼠大脑类器官的神经元（右）的六分之一。

Paca 说：「人体内有一些从大脑接收到的营养物质和电信号，这些物质和电信号负责将人类细胞提升到一个成熟水平。」

蒂莫西综合征是一种遗传疾病，患者的大脑类器官会发育异常，导致自闭症和癫痫症。Paca 和他的同事发现在大鼠大脑中，移植的携带蒂莫西综合征基因的人类神经元会生长出异常的树突状分支。最关键的是，一些异常的树突分支只能在移植到大鼠皮层内生长的人类神经元中看到，在培养皿中生长的神经元上看不到。

Paca 还强调，到目前为止，这些影响大脑功能并导致神经和精神疾病的成熟神经元的细微变化，在很大程度上都人们未知的。对此，研究学者们各有不同的意见。

加州大学洛杉矶分校的神经科学家和干细胞生物学家 Bennett Novitch 指出：「对于许多神经学研究和药物测试，神经组织的体外研究会更快、更实用，但新论文中揭示的人类神经元的成熟特征最好还是在人体环境中分析研究。」

而 Paca 希望通过研究实验大鼠体内成熟的人类神经元，让精神疾病和神经系统疾病的治疗更进一步。来自西奈山伊坎医学院的神经科学家 Joel Blanchard 就比较赞成这种观点：「如果这种类器官移植策略能够真正模仿疾病特征，这确实可以加速神经疾病的治疗步伐。」

这项新工作可能会引发有关伦理道德的争议。因此，Paca 和他的同事从一开始就与伦理学家进行了积极的讨论。与所有涉及动物的实验一样，研究团队按要求对大鼠进行监控，并根据具体情况随时停止实验。经过了一系列行为和认知测试，该研究表示没有发现移植了人脑细胞的大鼠出现任何异常。

这些动物没有表现出可检测到的人类特征。例如在学习测试中，它们的得分并不比其他老鼠好。「它们仍然是老鼠，」Giorgia Quadrato 博士说道。「从道德的角度来看，这应该让人放心。」

也没有任何证据表明老鼠经历过疼痛、容易癫痫发作，失去记忆或无法控制自己的运动。「事实证明，老鼠对人体移植物的耐受性非常好，」Paca 表示。

并且，Paca 的团队遵循国际干细胞研究协会制定的所有指导方针，这些指导方针涉及人类大脑类器官以及将人类细胞转移到动物体内的研究。

如下图（上）所示，该研究分析了实验中一只大鼠的大脑皮层的横截面，虚线标记了移植的人体类器官的边缘。染色显示来自动物的血管已经丰富了人类移植物的血管化。在另一项实验中（下图（下）），远离植入类器官的大鼠神经元（荧光绿色）已经与人类细胞形成了工作突触。

Hyun 还提到一个问题：未来可能会有研究团队对把人脑类器官移植到与人类更相似的物种中（例如人类以外的灵长类动物）感兴趣。Hyun 强调这些研究要想实现必须经过监督层面非常激烈的讨论，研究团队需要说明做这些复杂研究的原因和意义。

但目前 Paca 和他的同事表示对这种突破边界的实验不感兴趣。Paca 还认为，培养和移植类器官的难度将让大多数「鲁莽」的研究知难而退，而且这些研究对基础设施和专业知识的要求也非常高。

相比之下，更直接和实际的科学挑战在于进一步改进移植到大鼠体内的人脑类器官。

大鼠大脑中植入人类神经元的突破令人兴奋，不过这些发现多大程度上适用于自然人脑「模拟」可能需要讨论。为了保证实验的成功进行，这些移植研究中使用的大鼠被刻意改变了基因，造成它们从出生开始就有免疫系统缺陷，只有这样才能让实验大鼠不排异植入的人体细胞。但这也意味着「移植研究」对阿尔茨海默症等已知具有免疫因素的神经退行性疾病的效果有限。

另一方面，无论移植的人脑类器官生长得多好，只要它们在大鼠大脑中，它们就与大鼠血液系统关联，受到大鼠体内营养和激素的影响，而非人类血液环境。因此，这些研究可能只是在实验分析与人类大脑内环境有差距的动物系统。

但毫无疑问，Paca 及其同事的研究让现代神经科学研究和神经疾病的治疗都迈出了新的一步。正如 Paca 所说：「研究困难的问题，例如理解人类特有的精神疾病，需要使用大胆的方法。」

参考内容：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

https://www.nytimes.com/2022/10/12/science/human-brain-cells-organoids-rats.html

https://www.quantamagazine.org/lab-grown-human-cells-form-working-circuits-in-rat-brains-20221012/

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人脑细胞植入鼠脑，能让我们更好地理解大脑吗？

作者：北京科协

发布时间：2022-10-19 15:38

快照：

来源：dreamstudio

撰文 | Allison Whitten

译者| M. W.

校对| 光影

要想观察人类神经元的发育、连接及相互作用的过程，我们仍面临许多现实的、伦理上的难题，而科学家们对人脑内部运转方式的认识长期以来都受困于此。但最近，于《自然》发表的一项新研究中，由塞尔久·帕斯卡（Sergiu Paca）带领的一众斯坦福大学神经科学家[1]，报告了他们发现的一种研究人类神经元的新方法——在大鼠大脑还没有完全发育成熟时，将人类类脑组织移植到这些刚出生几天的大鼠中。研究者发现，人类的神经元及其他脑细胞能够正常发育并与大鼠的大脑融合，最终成为功能性神经环路的一部分，并能参与感觉处理与一些行为的控制。

论文题目：Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoidsDOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w

有了这项技术，科学家们就能为一系列的神经发育障碍（包括某些形式的孤独症谱系障碍）建立新的活体模型了。对神经科学实验室中进行的研究来说，这些模型就和现有的动物模型一样实用，但由于这些新模型在功能性神经环路中包含了真正的人类细胞，相比之下它们是研究人类疾病更好的替代。一些现代神经科学工具因为侵入性不适用于真正的人脑，不过现在，这种新模型给了它们用武之地。

英国剑桥分子生物学实验室（MRC Laboratory of Molecular Biology）的神经科学家玛德琳·兰开斯特（Madeline Lancaster）虽没有参与该研究[2]，却说道：“这个方法对该领域来说是向前迈出的一大步，它提供了一种理解神经元功能障碍的新途径。”

这项工作也开启了类脑器官使用的新篇章。近15年前，生物学家发现人类干细胞能够自组织，并且形成囊括不同细胞种类、类似脑组织的小球。之后，这些类器官便为研究脑细胞活动打开了新窗口，但我们从这个窗口中看到的景象十分有限。虽然培养皿中的神经元能够和彼此连接并通过电信号交流，它们却不能形成真正的功能性神经环路，也不能像在它们自然情况下的栖息地——大脑中那样得到充分发育或实现计算水平上的超凡能力。

实验室大鼠大脑的横截面图中，移植到其中的人类类脑器官（左侧亮区）得以大规模生长。新研究显示，人类组织不仅可以在其中生长，还能与大鼠大脑的神经元形成真正的连接。丨斯坦福大学帕斯卡实验室

多年前，一些研究团队的创举证明了人类大脑类器官可以移植到成年大鼠的大脑中并成功存活[3]。但上述的新研究第一次表明，正在发育的新生大鼠大脑能够接受人类的神经元并任其发育成熟，还能将这些人类神经元整合进能够驱动大鼠行为的局部神经环路。

帕斯卡指出，考虑到人和大鼠的神经系统发育的方式及时机之间存在巨大的差异，“我们有成千上万个理由认为这项工作不会成功。”但实际上它成功了，人类细胞最终接收到了和其他细胞做出关键连接所需的指示信号。

南加州大学的神经科学家乔吉娅·瓜德拉托（Giorgia Quadrato）说[4]：“这是一项十分有必要且完成得非常漂亮的研究，它带领整个领域驶向正确的方向——我们寻找的方法要能提高生理上（和真正人脑的）关联性，来让人类类脑器官模拟人类大脑发育后期出现的状况。”

理解神经元中偏离正轨、导致脑部疾病的细胞及分子过程，是帕斯卡一直以来的动力来源[5]。众多精神及神经障碍都始于神经发育的过程（虽然很多症状在多年以后才会显现），因此，填补我们这部分知识空白的最好方式，就是切实地观察神经元如何发育。这就是为什么自从帕斯卡十三年前开始研究神经元起，他就一直致力于将人类大脑类器官移植到新生大鼠中。

在帕斯卡和他在斯坦福大学的同事菲丽希缇·戈尔（Felicity Gore）[6]、凯文·凯利（Kevin Kelly）[7]和奥马尔·雷瓦（Omer Revah，现就职于希伯来大学）的带领下，研究团队在幼年大鼠的神经环路完全形成之前，将人类大脑皮层类器官插入到幼年大鼠的躯体感觉皮层中。这样，人类神经元就能与这一处理外界传入的感觉信息的关键脑区形成长期连接。至于之后类器官能否与大鼠发育中的大脑的其他部分声气相投，研究人员只能等待。

视频中，闪光代表钙离子在移植的类脑器官里人类神经元中的流动。这些人类神经元对所处的大鼠大脑发来的信号作出自发的放电反应。丨斯坦福大学帕斯卡实验室

帕斯卡说：“我们发现，如果我们在这么早的阶段就把类脑放进大鼠大脑里……它在四或五个月里就能长到原来的九倍大。”然后这块类人脑组织的区域就占据了大鼠大脑一个半球的三分之一。

但是，即便人类神经元依然集体驻扎在当初研究人员通过手术将它们放置的区域，研究人员却表示，这些神经元后来变成了鼠脑神经环路活跃的一部分，而这些环路深深交织在鼠脑内部。大部分移植的人类神经元开始对大鼠胡须传来的触觉作出反应：当研究人员向胡须喷气，那些人类神经元的电活动就变得更加活跃。

更令人震惊的是，神经信号还能以相反方向流动并影响大鼠行为。研究人员（通过一种名为光遗传的技术）用蓝光刺激人类神经元后，触发了大鼠的条件反射，这让他们更频繁地舔舐水瓶来寻求奖励。

帕斯卡说：“这意味着我们真的把人类神经元融合进大鼠的神经环路了。这不单是环路的改变……而是说，人类细胞现在是环路的一部分了。”

不过，移植的细胞在它们的新家里并没有完全模拟人类脑组织。例如，它们没有像在人的大脑皮层里时那样自动形成多层结构。（它们也没有听从周围大鼠神经元的指令、获得大鼠躯体感觉皮层的水桶状细胞簇的特征。）但是移植的神经元保留了很多真正人类神经元的电学及结构特征。

塞尔久·帕斯卡，斯坦福大学精神病学及行为科学教授、吴蔡神经科学研究院（Wu Tsai Neurosciences Institute）斯坦福脑器官发生项目（Stanford Brain Organogenesis Program）负责人。丨瑞秋·布加尔斯基（Rachel Bujalski）为Quanta Magazine供图

对于细胞来说，能真正处在大脑（而不是培养皿）里的一个主要优势是，它们能成功与大鼠大脑的血管系统相连，从而让血管散布整个类脑组织并传输氧气和激素——移植的细胞正是利用了这点好处。帕斯卡解释道，血液供给的缺乏被认为是培养皿中的人类神经元往往不能完全发育成熟的主要原因；当然，神经发育的塑造或许也需要神经信号的输入，而这在培养皿中同样难以实现。移植的神经元和在培养皿中生长的人类神经元相比，前者比后者大出六倍——前者的尺寸和电活动情况都更接近自然状况下人类脑组织里的神经元。

帕斯卡说：“活体环境中的一些因素，也就是细胞在大脑中接收到的养分和电信号将它们推向了更成熟的水平。”

正因为人类神经元在大鼠大脑中能够达到如此成熟的状态，在用蒂莫西综合症（Timothy Syndrome，一种遗传病，也叫长QT综合症，常伴随孤独症及癫痫）患者的干细胞培养的类脑器官中，帕斯卡和同事才能看到一些不寻常的神经发育上的不同。在大鼠大脑中，这些移植的、携带蒂莫西综合症基因的人类神经元长出了异常的树突分支，从而与其他细胞形成了不寻常的连接。关键是，一些像这样的非典型发育只能在大鼠皮层里的人类神经元里观测到，培养皿中的类器官神经元则没有这种迹象。

帕斯卡强调，一直以来，我们都看不到在这些逐渐成熟的神经元中发生的细微改变，而这些改变却能影响大脑功能并导致神经及精神障碍。

加州大学洛杉矶分校的神经科学家、干细胞生物学家本尼特·诺维奇（Bennett Novitch）说道[8]：“这些结果非常令人激动。”他提示道，对于各种神经疾病的研究和药物测试来说，神经组织的体外研究仍将会是更快且更实用的方法，但是这篇新发表的论文“阐释了为什么活体环境仍然是……探究人类神经元成熟的特征的最佳条件。”

大鼠大脑中移植的神经元（右侧）的尺寸和复杂性是在培养皿中的类脑器官里生长的人类神经元（左上角）的数倍。丨斯坦福大学帕斯卡实验室

帕斯卡希望这一突破最终能让我们向治疗精神障碍及神经系统疾病的未来更近一步。该领域的其他学者也对此抱有很大希望。西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神经科学家乔尔·布兰查德（Joel Blanchard）[9]说：“如果类器官移植的策略能真正模仿疾病的特征，它将大大加速我们通往治愈这些疾病的进程。”

这项研究的性质也激起了关于实验动物福利及善待的一些问题。因此，帕斯卡和同事从一开始就与伦理学家开展了积极的讨论。在所有包含动物的实验中，都有一条法律规定大鼠必须由实验室技术员严格监测，并且技术员有权在任何时候停止实验。不过，在该研究中，移植了人类类脑器官的大鼠并没有在行为及认知测试环节展现出任何异常。

哈佛医学院生物伦理学中心（Center for Bioethics）的生物伦理学家尹素秀（Insoo Hyun）说[10]，他对当前的实验没有任何伦理上的顾虑。国际干细胞研究协会（International Society for Stem Cell Research）建立了指导方针来监管人类类脑器官及人类细胞在动物中的移植，而帕斯卡的团队遵循了所有规定。尹素秀说：“对我来说，真正的问题是要意识到‘该领域在这项研究之后会通向何方？’”

帕斯卡的实验大鼠之一的皮层横截面（上图）。虚线标记了移植的人类类脑器官的边缘。染色剂显示，大鼠的血管高度血管化了移植的类器官。在另一项实验中，距植入的类器官较远的大鼠神经元发出绿光（下图），这意味着它们已经与人类细胞形成了有效的突触。丨斯坦福大学帕斯卡实验室

尹素秀更担心的是，可能会有团队受到启发想要将人类类脑器官移植到与我们更为相近的物种（例如非人灵长类）中。他说：“从监管层面，我们必然会展开激烈的讨论，来论证为什么我们要推进到这种更复杂的情况。”

帕斯卡说他和他的同事对这种突破界限的实验并没有兴趣。他还认为，在移植过程中培养和维系类器官的难度也会限制大部分这类轻率的研究。他说：“几乎没有实验室能保证设备和专业人才都足以支持这种实验。”

如何改进移植到大鼠的人类类脑器官才是更迫在眉睫且更切实的科学挑战。无疑，我们还有漫漫长路要走。目前，人类类脑组织不仅遗漏了参与抑制其他神经元活动的神经元，还缺少很多神经元之外的脑细胞，例如小胶质细胞和星型胶质细胞。帕斯卡的团队因此正致力于“装配体”（assembloids，代表不同脑区的类器官能通过细胞迁徙和相互作用组合到一起形成装配体）的移植实验。

或许，我们在大鼠大脑中的人类神经元得到的发现在自然人脑中的应用是有限的。这些移植研究中使用的大鼠由于基因突变生来就有免疫系统缺陷。正由于它们的免疫系统不太可能排斥植入的人类细胞，它们才如此适用于移植。但这也意味着研究阿尔兹海默病等已知与免疫有关的神经退行性疾病可能更加困难。并且无论移植的人类大脑类器官有多么真实，只要它们还在大鼠大脑里，它们接触的就是有着独特的养分和激素构成的大鼠血液，而非人类血液。因此，某种程度上，神经科学家将来研究的这种系统可能与人类头骨里的现实有些差距。

不同寻常的神经生物学过程如何导致了神经及精神障碍呢？对于帕斯卡来说，这个新系统至少提供了一个机会，让我们比以往任何时候都更接近这个问题的真相。终于，通过将类器官移植到新生的大鼠中，我们在人类神经元及神经环路的发育研究方面，开拓出了一片能全力发挥现代神经科学工具力量的疆土。

帕斯卡说：“理解那些人类独有的情况——例如精神疾病——无疑是个难题。难题就需由大胆的举措来破解。”

参考文献

[1] https://profiles.stanford.edu/sergiu-pasca

[2] https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/group-leaders/h-to-m/madeline-lancaster/

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6331203/

[4] https://quadratolab.usc.edu/

[5] https://www.quantamagazine.org/human-brains-are-hard-to-study-sergiu-pasca-grows-useful-substitutes-20221012/

[6] https://profiles.stanford.edu/felicity-gore

[7] https://profiles.stanford.edu/303778

[8] https://bioscience.ucla.edu/people/bennett-novitch/

[9] https://icahn.mssm.edu/profiles/joel-w-blanchard10、https://bioethics.hms.harvard.edu/faculty-staff/insoo-hyun

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外媒：实验室培养的脑细胞可玩游戏

作者：潇湘晨报

发布时间：2022-10-19 15:25

快照：

据法新社10月12日报道，神经科学家已经证明，实验室培养的脑细胞可以学习如何玩经典电子游戏“乓”（一款投币式乒乓球街机游戏），并能够“做出有判断和有感觉的行为”。

由布雷特·卡根主导的上述研究成果12日发表在《神经元》杂志上。卡根对法新社记者说，他的研究为新型生物信息处理器的研究打开了大门，完善了普通数字计算机的功能。

他解释说：“机器做不到非常迅速地学习。如果想让机器通过一种算法来学习某样东西，就需要数千个数据样本。但如果让一个人或者训练一只狗来学习就不同了，比如，狗经过两三次尝试就能学会一个技巧。”

卡根是墨尔本一家大脑皮质实验室的首席科学官。他正在寻找利用神经元固有智力的途径。

卡根和同事从老鼠胚胎中提取了脑细胞，并从成人干细胞中提取了人类神经元。然后，在能够解读并刺激脑细胞活动的微电极阵列上培养这些细胞。实验集合了大约80万个神经元，体积与大黄蜂大脑差不多的实验用脑。

在游戏中，一个信号从阵列的左边或右边发出，表明球的位置，被研究人员称为“盘中大脑”的实验用脑会反馈一个移动球拍的信号。

实验的主要障碍之一是找到如何“教授”神经元的方法。过去，有人提议给它们注射“感觉良好”的多巴胺，以奖励正确的行为——但这很难在时间短暂的情况下实现。

于是，研究团队依据这篇研究报告的主要作者之一弗里斯顿提出的“自由能量原理”奖励神经元的正确反应。

当神经元成功指挥球拍击球时，它们会受到“预料之中的”电子信号刺激。但当神经元反馈失败时，它们接收到的电子信号就会是随机的，“不可预计的”。卡根说：“这样，神经元唯一能做的就是尽力击球，从而使它们的世界可控和可预测。”

他说，实验大脑的表现不取决于人工智能，“我们所看到的任何重要学习进展都是强大的神经元在处理信息和适应环境的表现”。

研究小组认为，实验大脑是有感觉的，他们将其定义为能够以动态方式感知和回应接收到的信息——但这与“有意识的”行为，即意识到自我存在之间还是有区别的。

卡根说，他们还让实验大脑尝试了另一项任务——在没有网络连接的情况下尝试谷歌发明的恐龙游戏——初步结果令人鼓舞。不过，卡根本人最感兴趣的还是未来根据这一研究成果开发生物计算机的可能性。

爱丁堡大学大脑科学研究中心的斯皮尔斯-琼斯说：“我们将这种神经元与第一代晶体进行了比较。它们虽然能根据电子信号刺激改变自己的反应，但它们不是科幻式的智慧型大脑，只是简单的电路反应。这一研究是有趣的，并具有重要的科学意义。”

来源：参考消息网

【来源：参考消息】

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